PD-L1抑制劑在諸多腫瘤中顯示出良好的改善生存的作用，目前在臨床獲批適應症越來越多。本文根據Check Mate 141試驗數據資料，以PROs的方式，揭示了納武單抗相對於單藥化療或者靶向治療，在復發和轉移性頭頸部腫瘤患者中對維持或改善生活質量的優勢作用。                                                

               

頭頸部腫瘤本身及針對性的治療會影響患者的生活質量。在復發和轉移性頭頸部腫瘤患者中，很少有根據患者陳述結局（patient-reported outcome，PRO）進行的生活質量評價的研究，報告在治療組間患者生活質量得到的改善或者存在的顯著差別。本文報導Check Mate 141試驗對患者生活質量的全面評價。

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研 究 方 法

研究設計及參與者：

Check Mate 141是隨機3期臨床研究，復發或轉移性頭頸部鱗癌患者中進行的納武單抗對比單藥治療（化療或靶向治療）的研究，2:1比例分配。根據是否使用過cetuximab進行分層。PS評分0-1分， RECIST標註進行實體瘤療效評價。

               

用藥方案：

納武單抗，3mg/kg，靜脈應用60分鐘，Q2周；或由研究者選用單藥治療：甲氨蝶呤，40–60mg/m²，多西他賽，30–40 mg/m²，cetuximab，250 mg/m²維持，初次400mg/m²負荷，直到疾病進展，或不能耐受，或退組。如研究者認為有獲益，即使臨床或影像學評價疾病進展，仍可繼續應用納武單抗。

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基線、療效評價及隨訪：

CT或MRI行疾病基線評價，9周後，每6周行一次療效評價。根據CTCAE4.0版行副反應評價。OS隨訪，每三月一次直到患者死亡、失訪或退組。

以ISH評價PD-L1表達情況。口咽癌患者需要p16陽性或陰性資料。治療前進行了PRO基線狀態評價，然後在第9周、以後治療期間每6周一次進行PRO評價。共使用了三種量表，包括30個方面的問題的癌症專用的EORTC QLQ-C30量表；包括35個方面的問題的EORTC 頭頸腫瘤專用QLQ-H&N35量表；EQ-5D-3L三層次量表。PRO測量以自我管理的方式進行書面記錄。

               

結 局：

Check Mate 141試驗的首要終點是OS，次要終點是PFS及在RECIST標準下達到的客觀緩解率。PRO分析是探索性終點，PRO終點考察有統計學意義上的差別及具有臨床意義的差別兩個方面。

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結 果

2014.05.29-2015.07.31，納入361位患者，納武單抗組240例，單藥組121例，中位隨訪時間4.6個月，74-80%的患者完成了PRO量表。由於單藥組樣本量的減少，導致未能進行15周後治療相關差異的ANCOVA分析。完成了所有PRO量表及至少一次其他評價的129名患者進入基線分析（納武單抗組93例，單藥組36例）。兩組間基線情況相似。

僅進行了基線評估的患者，相對於在隨訪中提供了PRO量表的患者，其機體功能更差，症狀更多。關於個體情況的EORTC QLQ-C30量表基線評分，兩組間相似。 EORTC QLQ-C30測量的功能及症狀領域得分，在第9周及15周，相對於基線情況，納武單抗組校正後得分均值變化自-2.1至5.4，表明沒有顯著臨床意義的改變。而在單藥組，15個方面有8個（53%）在15周時有顯著臨床意義的惡化（下降了10個點或以上），在9周及15周，相對於基線評分，校正後得分均值範圍從-24.5至2.4（具體見圖1A）。在9周及15周時，在角色功能、社會功能、疲乏、呼吸苦難及食慾減退等方面，納武單抗組得分更有優勢，兩組間得分具有統計學意義及臨床意義的差別（圖1B）。納武單抗組在9周（腹瀉）或15周（機體功能狀況、認知狀況及失眠）均有統計學意義及臨床意義優勢，見圖1B。在EORTC QLQ-C30量表統計中，未見單藥組有優勢領域。

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探索性分析顯示，對PD-L1（腫瘤PD-L1表達率≥1% 或<1%）、p16（陰性或陽性）進行分層分析，校正後的EORTC QLQ-C30量表得分兩組間差異情況同兩組總體差異相一致，說明亞組間對治療效果沒有額外的獲益差異。納武單抗組顯著延緩在機體功能、角色功能、認知功能、社會功能及疲乏、呼吸困難、失眠、食慾減退等方面的EORTC QLQ-C30評分減退（圖2A）。在機體及社會功能、疼痛、呼吸困難、失眠等方面，經M-F法評估的中位至惡化時間，納武單抗組是單藥組的2倍（圖2B）。

               

EORTC QLQ-H&N35的結果與EORTC QLQ-C30量表結果一致。所有進入隨機化的病例，除了進食、牙齒、口乾及止痛藥應用等方面，兩個組間的單個領域的基線得分相似。在9周及15周時，納武單抗組EORTC QLQ-H&N35得分在基線基礎上增加-4.5至15.3分（圖3A），在體重方面，9周時-13.2分，15周時得分-15.2分，表明在該時間點，患者體重增加。在15周時，在感覺、進食、社交、張口、唾液粘稠、感覺不適、止痛劑應用及體重下降等方面，具有臨床顯著意義的得分下降（下降了10分或以上）。9周及15周時，單藥組校正後在基線得分基礎上，平均變化範圍自-26.8至 13.4分。

在9周及15周時，校正後的疼痛及感知方面得分的平均值，兩組間具有顯著的統計學及臨床意義上的差異，納武單抗更有優勢（圖3B）。納武單抗在9周及15周具有顯著優勢的方面包括營養供應、社交、張口、唾液粘稠、感覺不適、止痛劑應用及體重下降方面。

其他具有顯著差別的領域見圖3B。相對與單藥組，納武單抗組體重增加更多（無顯著性意義），體重下降更少（有顯著性意義）。EORTC QLQ-H&N35量表評估結果同總體治療效應在各個領域的趨勢一致，而不論PD-L1或p16狀態如何。

               

關於患者整體健康的EQ-5D VAS評價，在兩組可分析病例基線狀態評估結果相似，而對所有進入隨機化人群亦相似。納武單抗組在15周時，VSA校正後得分，相對於單藥組的評分惡化，具有顯著臨床意義的改善（差異大於7分或以上），這種優勢，在15周時（圖4A），同時具有統計學意義及臨床意義上的差別。而在EQ-5D VAS評分惡化領域的中位時間，沒有顯著性意義（圖4B，4C）。

               

討 論

相對於單藥化療，納武單抗在頭頸部復發或轉移性鱗癌患者治療的前15周，能夠穩定患者生活質量的若干方面。除了生存延長，更高的有效率，以及更少的高級別副反應，納武單抗組患者的生活質量也得到明顯改善，與納武單抗在黑色素瘤、NSCLC及腎癌中的表現一致。

該研究展現了納武單抗所致的患者許多方面的積極的改變。本試驗中，數個量表的測量結果具有一致性，患者可從納武單抗獲益，而與PD-L1及p16狀態無關。

與其他PROs一樣，本研究量表完成度也較低。15周時，單藥組量表完成數量很少以至於不能完成組間的對比分析。量表完成率與患者併發症及機能狀態相關。也受生理及心理因素影響，比如衰弱、抑鬱可能導致無法完成量表的評價。化療組數據丟失更多的可能的解釋是開放標籤導致的潛在偏倚，對藥物的興奮程度可能影響對量表的完成及評分的高低。不同的疾病進展情況及納武單抗組更多患者生存獲得延長，都可能影響患者對量表的完成情況。另一個原因可能是化療組知道使用的治療方案有更多的急性毒副反應。

結 論

該研究結果表明，相較於標準化療，納武單抗是第一個在鉑類耐藥的頭頸部轉移或復發性鱗癌患者中能夠顯著改善OS、且耐受性更好、生活質量獲益更多的PD-L1抑制劑。鑒於該類群體中大多數患者的需求未得到滿足，以及維持或改善這類患者生活質量的重要性，該研究數據支持納武單抗在這類患者中作為標準治療。

參考文獻

http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30421-7