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2035年，全球肥胖患病率預計將上升至24%，影響近20億人的生活。作為一種慢性疾病，肥胖與200多種併發症發生風險增加有關，如心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病等。美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）發布的最新指南共識，均強調了2型糖尿病患者的體重管理是治療的關鍵，前提是減重需達到5%~15%。
Tirzepatide是一款新型降糖藥，屬於葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體雙重激動劑，每周一次皮下注射給藥，其問世為糖尿病治療領域帶來了新的選擇，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局批准用於治療成人2型糖尿病。目前也在驗證tirzepatide在超重/肥胖的2型糖尿病患者減重方面的療效和安全性。
正在如火如荼舉行的2023年ADA年會上，研究人員重磅公布了SURMOUNT-2的研究結果，表明在肥胖/超重和2型糖尿病成人患者中使用tirzepatide（15 mg，每周一次）可使平均體重減輕14.7%，總體體重降低14.8 kg（29.6斤）。據同步發表於醫學頂刊《柳葉刀》（The Lancet）的文章表示：「這是首個將tirzepatide應用於肥胖/超重的2型糖尿病患者的臨床隨機試驗，用於重點評估tirzepatide在減重方面的作用，而非對糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低的影響」。
這是一項為期72周的多中心、隨機、雙盲、平行組試驗，在全球77個中心開展研究。研究於2021年3月至2023年4月納入938例成人2型糖尿病患者，這些患者基線體重100.7 kg，平均基線體重指數（BMI）36.1 kg/m2，入組前接受至少3個月穩定治療但HbA1c水平仍不達標（範圍7%~10%，平均為8.02%）。採用1：1：1比例隨機納入tirzepatide 10 mg組（312例）、tirzepatide 15 mg組（311例）和安慰劑組（315例）。三組患者每周皮下注射藥物一次，配合生活干預，持續治療72周後，再行4周隨訪。tirzepatide起始劑量為2.5 mg，每四周增加2.5 mg，直到達到最大目標劑量。
兩種劑量的tirzepatide減重效果均優於安慰劑
治療第72周時，tirzepatide 10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組體重變化百分比/體重變化絕對值分別為-12.8%/-12.9 kg、-14.7%/-14.8 kg和-3.2%/-3.2 kg。兩種劑量的tirzepatide減重效果均優於安慰劑，tirzepatide 10 mg組和tirzepatide 15 mg組相比於安慰劑組，減重變化百分比預估治療差異（ETD）分別為-9.6%和11.6%，差異有統計學意義（均P＜0.0001）。
▲自基線到治療72周體重百分比變化（圖片來源：參考文獻[1]）
（藍色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）
治療72周時，tirzepatide 10 mg組和tirzepatide 15 mg組體重減輕≥5%的患者比例均顯著高於安慰劑組，分別為79%（247/312）、83%（257/311）和32%（102/315），兩種劑量tirzepatide與安慰劑對比，差異具有統計學意義（均P＜0.0001）。此外，使用兩種劑量的tirzepatide體重減輕10%、15%、20%、25%甚至更高的患者比例也高於安慰劑組。
▲減重達到≥5%的患者比例（圖片來源：參考文獻[1]）
（藍色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）
文章表示，儘管減重達到5%是2型糖尿病管理的推薦目標，但已有研究證實，若減重幅度高於5%可實現超出血糖控制的額外獲益，改善心臟代謝風險，緩解糖尿病進展，改善患者生活質量。相比於無肥胖問題的2型糖尿病患者，肥胖2型糖尿病患者的減重更具有挑戰性。結合SURMOUNT-1研究與本次研究來看，無2型糖尿病的肥胖患者使用tirzepatide的減重效果優於肥胖2型糖尿病患者，tirzepatide 10 mg和tirzepatide 15 mg 減重效果在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的對比分別為（19.5% vs. 12.8%）和（ 20.9% vs. 14.7%）。儘管SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-1研究對比，在不同人群的效果有差別，但整體來看都是很強效的。目前有研究提出，對於肥胖人群用藥後可達到平均減重為15%的藥物，可認為是新一代的減肥藥，因為達到這種程度的減重幅度，足以預防或治療肥胖相關併發症。從這個角度來看，tirzepatide有望改善肥胖患者的困境。
Tirzepatide在改善HbA1c水平、空腹血糖、腰圍等指標方面均優於安慰劑
相比於基線HbA1c水平8.02%，tirzepatide 10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組HbA1c水平分別改善了-2.1%、-2.1%和-0.5%。與安慰劑對比，兩種不同劑量tirzepatide對HbA1c指標的改善都更顯著（均P＜0.0001）。
治療第72周時，tirzepatide 10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組平均HbA1c水平分別為6.0%、5.9%和7.5%，且使用兩種劑量的患者HbA1c水平＜7.0%、＜6.5%和＜5.7%的患者比例顯著高於安慰劑組，tirzepatide 10 mg組 vs. tirzepatide 15 mg組 vs. 安慰劑組的比例分別為（87% vs. 84% vs. 36%）、（80% vs.79% vs. 20%）、（46% vs. 49% vs. 4%）。
▲達到HbA1c目標值得患者比例（圖片來源：參考文獻[1]）
（藍色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）
此外，相比於安慰劑組，兩種劑量tirzepatide組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、腰圍、收縮壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇等指標改善也更明顯。
文章表示，tirzepatide對血糖的持續作用與此前SURPASS系列研究（主要評估tirzepatide對2型糖尿病的血糖控制）結果一致，即tirzepatide可使HbA1c保持穩定和持續降低，且低血糖發生率並未增加。但本次研究患者體重減輕幅度高於SURPASS研究，這可能是因為二者試驗設計的差異所致。SURPASS研究包含BMI＜27 kg/m2的患者，生活干預也較少，且治療時間更短（40~52周），因此tirzepatide對體重的影響的潛力可能未充分顯現。
Tirzepatide最常見不良反應為胃腸道反應，多為輕度和中度
Tirzepatide 10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組不良事件發生率分別為78%（242/312）、71%（222/311）和76%（239/315）。tirzepatide最常見的不良反應為胃腸道反應，如腹瀉、噁心和嘔吐，多在用藥劑量遞增期間發生，主要為輕度或中度不良反應，隨著時間推移，不良反應逐漸減輕，幾乎很少有患者因不良反應導致治療中止（＜5%）。共有68例（7%）患者報告了嚴重不良反應，其中tirzepatide 10 mg組出現2例死亡，但研究認為與治療本身無關。
文章表示，tirzepatide的不良反應與其他類型腸促胰島素類似，以胃腸道不良反應為主，與SURPASS研究、SURMOUNT-1研究的發現也無明顯差異。
小結
文章表示，tirzepatide 5 mg是獲批用於治療2型糖尿病的劑量。既往研究結果顯示，tirzepatide 5 mg可安全且顯著地降低2型糖尿病和非2型糖尿病的患者的體重，但本次研究未設置5 mg劑量組屬研究局限。此外，胃腸道不良反應來源於患者自我報告，可能存在偏倚；tirzepatide更長期的治療效果和停藥後的安全性也是值得持續關注的，而這些疑問有望在正在進行中的SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-4研究中得到解答。
總之，SURMOUNT-2研究結果表明，BMI≥27 kg/m2的2型糖尿病成人患者接受tirzepatide 15 mg治療72周後，平均體重減輕14.7%，其中79%~83%的患者減重幅度＞5%。多達65%、48%和31%的患者體重分別降低＞10%、＞15%和＞20%，體重平均降低14.8 kg（29.6斤），tirzepatide有望成為肥胖2型糖尿病患者的新選擇。
參考資料
[1] W Timothy Garvey, Juan P Frias, Ania M Jastreboff, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. The lancet. Published online June 24, 2023 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X
[2] SURMOUNT-2 Study Finds Individuals with Type 2 Diabetes and Obesity Lost an Average of 15% of Their Body Weight when Taking Tirzepatide. https://professional.diabetes.org/sites/default/files/media/embargoed_ada_sci_sessions_2023_news_release_surmount_2.pdf
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