ALK陽性的非小細胞肺癌患者一線治療失敗後，尚無Ⅲ期研究證實新一代抑制劑對比化療的優勢，本研究達到了主要研究終點，無進展生存期顯著優於化療，儘管兩組中位生存期並無差別，但色瑞替尼的療效優勢已經得以確認。
克唑替尼自2011年被FDA批准用於ALK重排非小細胞肺癌患者已經6年有餘，在既往的兩項Ⅲ期研究（PROFILE 1007、1014）中，無論是經治還是初治的ALK陽性非小細胞肺癌患者，克唑替尼對比化療均顯示出了明顯優勢。與其他靶向治療一樣，大多數患者在接受克唑替尼治療一段時間後，都會不可避免的面臨耐藥，針對克唑替尼的耐藥，色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼、洛拉替尼等紛紛面世。色瑞替尼是新一代ALK激酶抑制劑，有研究顯示色瑞替尼對ALK激酶的抑制能力要比克唑替尼強20倍，並且針對一些會導致克唑替尼耐藥的ALK突變表型，色瑞替尼仍能發揮抑制作用。FDA及歐盟於2014年依據色瑞替尼1期及2期研究（ASCEND-1、2）結果，加速批准了色瑞替尼可以用於治療克唑替尼耐藥或不耐受的ALK陽性患者。但在克唑替尼治療失敗的ALK陽性患者中，尚無其他ALK抑制劑對比化療的隨機對照的Ⅲ期研究發布，本研究意在證明色瑞替尼針對經治的ALK陽性患者的抗腫瘤效果及安全性。
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研究設計
ASCEND-5研究於20個國家的99個中心招募患者，入組標準為18歲以上、體力評分0-2分、各器官功能符合研究標準的局部進展期或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌患者，且接受過至少21天克唑替尼治療出現進展、或接受過一到兩輪化療（至少一次接受過含鉑方案的雙藥治療）後進展。
患者在接受篩選時，需提供FDA批准的ALK FISH陽性結果，或提供腫瘤組織接受主辦方的認定。在符合入組條件後，患者接受隨機分配，以1:1的比例接受色瑞替尼750mg每日口服一次或化療（培美曲塞 500mg/m2或多西他賽75mg/m2每21天一次，由研究者決定選擇哪一種化療方案）直至疾病進展。患者在接受色瑞替尼治療期間，允許其最多進行三次減量（每次可以降低每日劑量150mg），接受減量的患者不允許再次升量。本研究允許患者在接受化療疾病進展（由獨立評估委員會認定）後接受色瑞替尼治療，總計有75名（69%）接受化療後疾病進展的患者，後續接受了色瑞替尼治療。儘管患者後續接受色瑞替尼的相關數據已經採集及記錄，但將不做發表。
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觀察指標
本研究的主要研究終點為無進展生存期（從患者接受隨機開始到影像學證實的疾病進展，依據RECIST1.1標準，由獨立評估委員會認定），次要研究終點還包括總生存期、療效維持時間，疾病控制率，治療起效的時間，顱內病灶有效率，顱內病灶控制率，顱內病灶療效維持時間。關於本研究中顱內病灶的數據及討論將另行發表。本研究的次要研究終點還包括安全性及患者生活質量。例如記錄評估患者報告的治療相關事件（PRO）。
結果
在2013年6月至2015年11月期間，總計篩選了326名患者，231名患者納入到本研究，其中115名患者隨機到色瑞替尼組，116名患者隨機分配到化療組（其中40名接受培美曲塞，73名患者接受了多西他賽治療，其餘患者因故未能接受化療）。在研究數據截止時，接受色瑞替尼的患者中有83名（72%）出現了疾病進展，接受化療的患者中有89名（77%）出現了疾病進展，研究者觀察兩組的無進展生存期為6.7及1.6個月（HR 0.40， 95%CI 0.29-0.54），獨立評估委員會觀察的兩組無進展生存期為5.4及1.6個月（HR 0.49， 95%CI 0.36-0.67）（詳見表1，2）。兩組總生存期並無顯著差異，分別為18.1及20.1個月（HR 1.0， 95%CI 0.67-1.49），但由於兩組分別有58%及57%的患者仍在存活，所以，本研究的生存數據尚不成熟。副作用方面，96%接受色瑞替尼及79%接受化療的患者報告過治療相關副作用。色瑞替尼組最常見副作用為腹瀉、噁心及嘔吐，化療組最常見副作用為乏力，噁心及脫髮。80%接受色瑞替尼的患者及38%接受化療的患者的接受過減量處理。色瑞替尼組出現減量最常見的原因為谷丙轉氨酶升高（32%），穀草轉氨酶（23%），噁心（21%），嘔吐（21%）及腹瀉（17%）。化療組出現減量最常見的原因為中性粒細胞減少（7%），乏力（6%）及白細胞減少（4%）（詳見表3）。15名接受色瑞替尼及5名接受化療的患者在治療期間（從第一次治療至最後一次治療的30天內）出現死亡，15名接受色瑞替尼期間死亡的患者中，13名患者死於疾病進展，2名患者死於副作用，其中一名為腦血管意外，另外一名患者死於呼吸衰竭，研究者認為這些患者的死亡原因與治療無直接關聯。
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表1. 無進展生存期
討論
在本研究中，針對ALK重排的經治非小細胞肺癌患者，色瑞替尼療效優於化療，儘管兩組患者中，吸菸狀態、種族等分組因素存在稍許不均衡狀態，主要研究終點——無進展生存期存在顯著優勢。本研究色瑞替尼治療經治ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效數據與既往的ASCEND-1、2研究結果一致。截止本研究數據截止時，儘管總生存數據並不成熟，在本次分析中，兩組之間都在20個月左右，並無差別，當然也是由於很多接受化療的患者都交叉到了色瑞替尼治療組的原因。因為在既往的多西他賽或培美曲塞二線治療非小細胞肺癌的研究中，患者的中位生存期很難超過10個月，所以色瑞替尼對ALK陽性患者的總生存可能會有很大的幫助。本研究中，色瑞替尼的副作用與既往的ASCEND-1、2研究報導一致，沒有報導新的不良反應。總體來說，色瑞替尼組較化療組更易出現治療中斷及減量，當然也是由於色瑞替尼的平均治療時間要顯著長於化療治療時間。而色瑞替尼的不良反應譜與其他的新一代ALK抑制劑有所不同。色瑞替尼初始推薦劑量階段時，消化道反應及轉氨酶升高較為常見，主要為1-2級，經過對症支持治療或調整記錄、停藥後較易緩解。儘管色瑞替尼組消化道反應發生機率較高，但從患者報告的不良事件（PRO）中看，色瑞替尼組患者的生活質量優於化療組，原因可能是在於色瑞替尼較化療可以顯著延長直至疾病惡化的時間，並可以改善例如疼痛、咳嗽、氣短等症狀評分。
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本研究的主要意義在於證實當ALK重排非小細胞肺癌患者克唑替尼耐藥後，選擇色瑞替尼要優於化療，艾樂替尼及布加替尼的類似研究仍處在Ⅰ、Ⅱ期當中，所以，類似研究尚無Ⅲ期隨機研究報導。而色瑞替尼對比化療治療初治ALK陽性非小細胞肺癌的Ⅲ期研究（ASCEND-4）的成功，也為本研究中色瑞替尼對比化療的優勢提供了更多的證據。而更多的新一代ALK激酶抑制劑並不僅僅著眼於一線治療失敗的患者群體，而是將適應症放在的一線治療人群，例如艾樂替尼、布加替尼及Ensartinib（X-396）一線對比克唑替尼的研究正在進行當中，這些研究結果將為ALK陽性非小細胞肺癌患者的治療提供更為優化的方案。本研究提示當ALK陽性非小細胞肺癌患者接受克唑替尼治療出現耐藥時，選用更強力的ALK激酶抑制劑，色瑞替尼要優於化療。
專業點評：自克唑替尼面世以來，ALK重排非小細胞肺癌的臨床研究結果均以克唑替尼完勝化療而終，所以無論是初治還是經治的ALK患者治療均以克唑替尼為主。其實在克唑替尼之後，又有許多新一代ALK激酶抑制劑面世，但尚無Ⅲ期研究證實在克唑替尼耐藥後，新一代ALK激酶抑制劑可以優於傳統化療。色瑞替尼為更強力的ALK激酶抑制劑，在本研究中可以為克唑替尼耐藥的患者帶來比化療更有優勢的無進展生存期，確定了其在ALK陽性二線治療的地位。儘管本研究兩組總生存並無差異，但主要原因可能在於接受化療的患者有一部分後續交叉到了色瑞替尼組接受治療，所以本研究兩組患者的總生存均達到了20個月，顯著長於既往單獨接受化療的患者生存長度。但需要注意的是，本研究中色瑞替尼的三級不良反應顯著高於化療，需要在後續臨床實踐中加以重視。ALK陽性群體目前有多種藥物的二線及一線研究正在進行當中，而色瑞替尼是首次可以在Ⅲ期研究中證明的其他ALK激酶抑制劑耐藥後，仍優於化療的ALK抑制劑。期待接下來諸多新一代ALK抑制劑可以進一步優化ALK人群的治療策略，有望將大多數ALK重排非小細胞肺癌患者的總生存期延長到5年甚至10年。這樣肺癌也可以是慢性病了，而ALK事業正處於上升期，不是麼？
