利妥昔單抗的出現提高了瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的生存，但對於高危患者，預後仍不理想。短療程利妥昔單抗劑量密度化療聯合幹細胞移植是否可以進一步改善這部分患者的生存？一項隨機對照III期研究為我們帶來了啟示。                                                

               

背景

過去10年間，對於DLBCL的治療進展迅速，特別是利妥昔單抗（R）聯合標準CHOP方案（環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、強的松）後，5年緩解率達到50%。但年齡<60歲、具有中或高危因素（aa-IPI評分2或3分）的患者預後仍較差，標準R-CHOP方案效果欠佳。對於這些患者，在一線治療時，嘗試給予劑量密度化療或大劑量化療聯合幹細胞移植。一項II期研究顯示利妥昔單抗＋大劑量化療聯合自體幹細胞移植為這類患者帶來臨床獲益。我們的前期II期研究也顯示短療程劑量密度免疫化療＋大劑量化療＋自體幹細胞移治療60歲以下高危DLBCL患者，4年無進展生存（PFS）達到73%。

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方法

開放標籤、隨機、對照、2X2析因分析、多中心、III期臨床研究。入組患者28-65歲新確診、CD20陽性DLBCL或3b濾泡淋巴瘤，具有中－高危風險（aa-IPI評分2或3分），ECOG 0-2分，器官功能正常。患者分組及給藥方案如圖1。

               

主要研究終點為無失敗生存（FFS），其定義為從隨機開始至以下任何事件發生的時間：疾病進展、4周期R-CHOP或R-MegaCHOP化療無反應、復發、或任何原因導致的死亡。次要研究終點包括總生存（OS），化療反應率等。

結果

自2006年1月10日至2010年9月8日，共399例患者隨機入組，其中移植組199例，非移植組200例；化療方案為R-CHOP－14組203例，R-MegaCHOP－14組196例。移植組與非移植組基線特徵一致。

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移植組74%（148/199）完成治療計劃，非移植組88％（177/200）。移植組2%患者由於外周血條件不符合移植要求沒有進行移植治療。

整體患者平均隨訪時間72個月（57-88月）。2年FFS為66%（95%CI 62-71），OS 82%（78-86），PFS 69%（64-73）;5年FFS為64%（95%CI 59-68），OS 77%（73-81），PFS 66%（61-70）。依據aa-IPI評分分層，aa-IPI 2分亞組2年FFS為70%（95%CI 64-75），5年OS 81%（76-85）；3分亞組2年FFS為57%（95%CI 47-66），5年OS 69%（58-77）。

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移植組患者2年FFS顯著優於非移植組（n＝60；71%［95%CI 64-77］） vs . n＝83；62%［55-68］；HR 0.65 ［95%CI 0.47-0.91］;P=0.012）。R-CHOP－14組與R-MegaCHOP－14組2年FFS無顯著性差異（n＝72；67%［95%CI 60-73］） vs . n＝71；66%［59-72］；HR 1.04 ［95%CI 0.75-1.45］;P=0.77）。截止數據分析時，移植組45例死亡，非移植組46例，兩組5年OS 78% vs. 77%，無統計學差異（p＝0.91）。R-CHOP－14組44例死亡，R-MegaCHOP－14組47例死亡，兩組5年OS 77% vs. 76%，無統計學差異（p＝0.54）。

aa-IPI 2分的患者中，2年FFS移植組vs. 非移植組為75%（n＝39；［95%CI 67-81］）vs. 65%( n＝54；［57-72］)，兩組具有統計學差異（HR 0.65 ［95%CI 0.43-0.98］;P=0.038）；5年OS 81%（n＝29；［95%CI 73-86］）vs. 81%( n＝29；［73-86］)，兩組具沒有統計學差異（HR 0.99 ［95%CI 0.59-1.66］;P=0.99）。aa-IPI 3分的患者中，2年FFS移植組vs. 非移植組為62%（n＝21；［95%CI 47-73］）vs. 52%( n＝29；［38-64］)，兩組沒具有統計學差異（HR 0.67 ［95%CI 0.38-1.17］;P=0.16）；5年OS 69%（n＝16；［95%CI 55-80］）vs. 68%( n＝17；［53-79］)，兩組具沒有統計學差異（HR 0.96 ［95%CI 0.48-1.90］;P=0.90）。

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全體患者中74%（295/399）的患者達到完全緩解（CR），7%（27/399）達到部分緩解（PR），無化療反應及進展者12%（47/399）。移植組CR率76%（151/199），非移植組為72%（144/200），兩組沒有統計學差異（p＝0.38）；兩組PR率3% vs. 11％，化療無反應率12% vs. 12%。

移植組58例進展、非移植組76例患者進展後，兩組2年FFS為72%（95%CI 65-78）vs. 65%(58-71)，沒具有統計學差異（HR 0.72 ［95%CI 0.51-1.01］;P=0.064）。

森林圖顯示無論何種分層因素（化療方案，aa-IPI評分，年齡，性別，病理類型），移植組患者均更為獲益。

移植組患者43例（22%）治療失敗，後續給予補救治療，12例再次進行自體或異體幹細胞移植。非移植組67例（34%）治療失敗，均接受2線治療，37例接受幹細胞移植（36例自體移植，1例異體移植）。8例患者CNS復發，2例為移植組，6例為非移植組。

3級及以上血液系統不良反應，移植組183件（92%），非移植組135件（68%）。3級及以上非血液系統不良事件兩組為90（45%）vs. 31（16%），最常見非血液學不良反應為消化道毒性（49 [25%] vs 19 [10%]）。

因不良反應導致治療終止的，移植組12例（6例感染，4例長期中性粒細胞減少，1例胃腸道反應，1例心臟毒性），非移植組2例（1例感染，1例長期中性粒細胞減少）。

全體患者治療相關死亡3%（13/399）, 移植組8例（4%），非移植組5例（3%）。治療相關性死亡的原因包括革蘭陰性肺炎合併感染性休克（n = 7）、胃腸道併發症（中毒性巨結腸症或出血性結腸炎；n = 2）、惡病質（n = 1）、心臟衰竭（n = 1）、腦炎（n = 1）和多器官功能衰竭（n = 1）。

結論

短療程利妥昔單抗劑量密度化療＋R-MAD＋ BEAM＋自體幹細胞移植可以降低年輕DLBCL患者長療程利妥昔單抗劑量密度化療的治療失敗率。但是由於沒有總生存的改善，其臨床意義有待進一步考證。

               

小編點評：

中高危DLBCL患者預後欠佳。這項隨機、對照、III期研究結果顯示出短療程利妥昔單抗劑量密度化療＋R-MAD＋ BEAM＋自體幹細胞移（移植組）比較足療程利妥昔單抗劑量密度化療（非移植組）FFS有所改善，但沒有達到研究預期15%的目標。雖然結果具有統計學差異，但是FFS的提高沒有延伸至OS改善。

雖然很多關於DLBCL的隨機研究中，都以FFS作為主要研究終點，但是該研究針對的是人群主要為年輕患者（年齡<65歲），以FFS最為終點是否恰當有待商榷。亞組分析中aa-IPI 2分亞組移植組較非移植組FFS提高且有統計學差異，但在aa-IPI 3分亞組該差異並未體現，並且3分亞組的病例數較少可能對分析結果產生影響。另外，後續治療（補救治療，二線治療後幹細胞移植的成功等）會影響到OS的結果。

參考文獻

Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLCL04): final results of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 study. Doi:10.1016/ S1470-2045(17)30444-8。