未經治療的晚期黑色素瘤患者疾病進展後繼續納武單抗治療的安全性和有效性如何？雪梨大學澳大利亞黑色素瘤研究所的Georgina V. Long教授對兩項3期試驗進行了研究，並得出繼續納武單抗可獲得進一步獲益，而對安全性不造成影響的結論。其結果發表在6月29日的JAMA Oncology上。                                                

               

背景和目的：

免疫檢查點抑制劑可增強抗腫瘤免疫應答，並表現出非典型的應答模式，無法完全被傳統應答標準（如實體腫瘤應答評價標準[RECIST]）檢測到。晚期黑色素瘤中，約7%~9%行納武單抗治療的患者出現免疫相關應答。

納武單抗是一種完全人源單克隆IgG4抗體，可選擇性阻斷腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-1對活化的T細胞及其配體（即程序性細胞死亡配體1[PD-L1]和PD-L2）的相互作用。基於一項3期試驗顯示的可改善總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀應答率，納武單抗單一治療被許多國家獲准用於晚期黑色素瘤的治療。

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對於非免疫治療藥物，疾病進展就意味著治療失敗，但是免疫檢查點抑制劑會出現遲發性免疫相關應答，推測接受免疫治療的患者疾病進展後仍可獲益。此研究對此進行了檢驗，並研究了納武單抗的安全性和耐受情況。

               

方法：

這是一項對未經治療的晚期黑色素瘤患者3期試驗（CheckMate 066和CheckMate 067）數據進行的匯總回顧性分析。

入組標準：組織學證實為不可切除的3期或4期惡性黑色素瘤，既往未接受過全身治療，18歲或以上，腫瘤協作組體力狀態為0或1。

排除標準：腦轉移、眼部黑色素瘤、自身免疫性疾病。

分組：首次疾病進展後繼續接受治療（TBP組），定義為納武單抗末次給藥持續到進展後的6周以上；進展後未接受治療（非TBP組），定義為進展前或進展時停止納武單抗。同時，研究者對進展後靶病變部位的腫瘤較基線減少30%以上的患者亞組進行了單獨分析（TBP>30%亞組）。研究中，疾病進展是根據RECIST1.1版標準確定的。

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給藥方案：每2周3mg/kg，直到進展或出現不可接受的毒性反應。研究者判斷患者進展後是否繼續用藥的標準為，出現明顯的臨床獲益，並對納武單抗耐受。

主要結局：TBP和非TBP組患者的腫瘤應答和安全性。

               

結果：

基線特徵和進展：TBP組、非TBP組、TBP>30%亞組中，自隨機分組到末次知曉存活日或死亡時的中位時間分別為14.3（範圍，5.0~27.9）、9.9（0.3~27.6）和15.0（10.4~24.7）個月。納武單抗單一治療的526例患者（203例[39%]為女性，中位62歲[範圍：18~90]）中，306例（58%）疾病進展，其中TBP組85例（28%），非TBP組221例（72%）。TBP組中，24例（28%）進展後靶病變部位的腫瘤較基線減少30%以上。

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首次進展前的應答和出現進展的時間：開始納武單抗治療到首次進展期間，非TBP組和TBP組具有相似的客觀應答率（33[15%] vs 16[19%]）、中位PFS（2.6[95% CI，2.30~2.66] vs 2.8[2.69~3.15]個月）和出現客觀應答的中位時間（2.6[範圍，1.9~5.3] vs 2.6[2.0~7.6]個月）。與非TBP組相比，TBP組的客觀應答持續時間較短（4.4 vs 5.6個月）。

治療時間和生存期：本研究進行數據分析時（2015年11月6日~2017年1月11日），TBP組中的65例（76%）患者仍然存活，27例（32%）繼續接受治療。TBP>30%亞組中，21例（87%）仍然存活，11例（46%）繼續治療。TBP組進展後繼續接受納武單抗的總體中位給藥次數為9.0次（範圍，3~53），TBP>30%亞組為16.5次（5~41）。TBP組和TBP>30%亞組自進展到末次給藥的中位時間分別為4.7個月（範圍，1.4~25.8）和7.6個月（2.4~19.4）。TBP>30%亞組中，自進展到靶病變部位腫瘤較基線減少30%以上的中位時間為1.4個月（範圍，0.2~7.0）。TBP組疾病進展的85例患者中，36例（42%）在首次進展後腫瘤負擔減輕。

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TBP組自隨機分組以來的中位OS還未達到（95% CI，21.5個月~未達到），非TBP組為10.6個月（8.1~14.2），兩組24個月總生存率分別為59%（95% CI，36%~76%）和25%（16%~35%）。見圖1和圖2。

               

圖1：治療時間和生存期

               

圖2：TBP組、非TBP組和TBP>30%亞組的總生存期曲線

整體安全性：3或4級治療相關不良事件的發生率在TBP組和非TBP組中相似，分別為9例（4%）和5例（6%）。最常見的任何級別治療相關不良事件為皮膚：非TBP組和TBP組分別為58例（26%）和43例（51%）；3或4級不良事件為肝臟：分別為4例（2%）和2例（2%）。

隨後的治療：首次進展後，TBP組比非TBP組接受後續抗癌治療的人數少（56[66%] vs 166[75%]），而接受手術的人數多（19（22%）vs 28（13%）），接受全身治療的人數少（41[48%] vs 146[66%]）。TBP>30%亞組中，1例（4%）接受手術，9例（37%）接受全身治療。TBP和非TBP組中，腦部為最常接受後續放療的部位（2[2%] vs 9[4%]）。

結論：

首次疾病進展後繼續接受納武單抗治療的晚期黑色素瘤患者可出現腫瘤應答，安全性特徵與未繼續治療的患者一致。研究表明，進展後繼續納武單抗治療是獲得進一步明顯臨床獲益的一種選擇。

點評：

研究中值得關注的是，TBP組比非TBP組的患者需要後續抗癌治療的可能性低，並且更可能接受手術，這表明進展後繼續納武單抗治療可造成腫瘤縮小，以便手術切除。

免疫檢查點抑制劑治療可表現出非典型的應答模式，即患者在應答之前就發生了疾病進展。此研究中，觀察到TBP組出現了非典型應答模式：24例患者疾病進展後，靶病變部位的腫瘤較基線減少30%以上，占到了所有納武單抗治療患者總數的約5%，這與其他抗PD-1研究中觀察到的比例一致（7%~9%）。因此，應避免在獲得治療獲益前就停止納武單抗。

此研究具有一些局限性，影響了結果的可靠性。包括回顧性數據的使用、疾病進展後繼續治療的患者數相對較少、未按照隨機方式決定患者進展後是否繼續治療。

參考文獻

http://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2634503