文 ｜ 《中國科學報》記者 王昊昊

18年前，高常青初獲比利時牧羊犬「David」時，未曾料到強壯且外貌優美的愛犬，能成為幫助他鑑別帕金森病患者的好助手。

此前已有科研成果提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。過去幾年裡，已成為中南大學湘雅醫院動物實驗中心主任的高常青和該院神經內科教授郭紀鋒、唐北沙團隊，聯合國內另外3所三甲醫院，開展了一項多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗，發現比利時牧羊犬能嗅辨帕金森病患者皮膚揮發的近似麝香的氣味，為帕金森病的診斷提供了全新思路。

近期，這一原創性研究成果以封面論文形式發表於《運動障礙》。這是世界上首次報導證實利用實驗動物輔助診斷人類帕金森病。

高常青坦言，如果沒有在比利時的那段學習工作經歷，很難有今天的成果。

故事還要從他讀研時說起。

愛犬得靈感

高常青是土生土長的湖南人，1993年，他來到比利時根特大學醫學院藥理系Heymans研究所攻讀博士學位。

1993年至2007年，高常青一直在比利時求學、工作。10餘年的國外研究生活忙中有樂，最讓他難忘的是一次傍晚時分的散步。

「那天我做完實驗來到研究所附近散步，不經意間看到草坪上有位老爺爺在遛一隻狗，它長得非常漂亮。」這讓「天生就喜歡狗」的高常青瞬間來了興趣。

有一天，他終於忍不住走上前去和狗主人交流，希望也能擁有一隻這樣的狗。狗主人對他並不十分「感冒」，首次「搭訕」以失敗告終。高常青在工作之餘多次「蹲點」，慢慢才和老爺爺熟絡起來，得知原來這是一隻比利時牧羊犬。這位老爺爺是專門為比利時警察局培養警犬的，不賣給一般人，幾條狗的價格就可抵一棟別墅。

高昂的價格和狗主人的婉拒讓高常青望而卻步，但他對比利時牧羊犬的喜愛絲毫未減。「我一直在通過各種方式增進與狗主人的關係，比如向他介紹中華文化，分享美食，推薦他參加中國駐比利時大使館開展的一些文化活動。」高常青說。

終於，高常青的熱情和堅持打動了狗主人，他決定專門為高常青繁殖一隻比利時牧羊犬。2004年，高常青如願以償，並為愛犬取名「David」。

擁有愛犬後，高常青把他曾經在電視、雜誌上學到的各類訓犬知識應用起來，一有時間就帶著愛犬外出訓練。

在當時，醫學界已經報導過犬只「聞」出主人身上的癌症等疾病的例子。高常青也對比利時牧羊犬的嗅覺和犬嗅辨人類疾病的相關醫學案例做過研究。

高常青說，狗和人類的鼻子構造不一樣，狗吸入氣體進入氣道後有個過濾的過程，過濾完才將氣體傳輸到肺部。比利時牧羊犬最大特點是鼻子很長，鼻子長鼻腔就長，鼻腔上的嗅覺細胞也更多，嗅覺神經也會更豐富。

「與人類大約10cm2的嗅覺上皮相比，犬的嗅覺上皮面積在170cm2以上，是人類的17倍；犬的嗅覺受體超過2億個，是人類的40倍。犬的嗅覺受體受到更豐富的神經支配，加上鼻子的特殊構造，利於它辨別吸進的氣味，而排除不需要的氣味。」高常青補充道。

這給高常青一個啟示，他的愛犬是否也能嗅辨人類疾病？

不謀而合

2007年，高常青回國進入中南大學工作，先後任中南大學湘雅三醫院、中南大學動物實驗部門負責人，這讓他有機會實現其理想。

2011年擔任中南大學實驗動物學部主任後，高常青開始了對犬的訓練。

「最初幾年，我們的工作主要集中在犬嗅辨肺癌的研究上。訓練過程中，我發現犬嗅到肺癌患者標本時，會有一個『思索』的表情。這讓我堅信能夠在犬嗅辨人類疾病的研究上搞出一些成果來。」高常青說。

2016年，有報導提示帕金森病患者可能存在特殊的氣味。高常青便找到我國著名神經病學家、湘雅醫院神經內科教授唐北沙，希望開展合作研究。唐北沙將高常青介紹給了自己的學生、主攻帕金森病等神經退行性疾病的郭紀鋒。

一經交流，二人不謀而合：如果證實比利時牧羊犬能通過嗅辨患者身上的氣味輔助帕金森病的診斷，將為帕金森病的治療提供新思路。

郭紀鋒介紹，帕金森病是一種常見的神經系統變性疾病。它的診斷一直是個難題，理論上講，需要取病人深部腦組織進行病理檢查才能確診，這在病人活著的時候很難完成。

「帕金森的發病率在整個人群中占1%左右，隨著老齡化的加劇，帕金森病人的數量還會不斷增加。」郭紀鋒表示，帕金森病的臨床表現主要是慢、抖、僵、硬，到了終末期會出現走路不穩的情況，嚴重影響生活質量。

郭紀鋒表示，帕金森病還有很多非運動症狀，比如嗅覺障礙、睡眠障礙、泌尿系統或消化系統問題。「帕金森病極為複雜的臨床表現，決定了它的確診難度很大，並且病人就診時在病理上已經到了病程的中晚期。」

為了探討帕金森病患者體味對疾病的診斷作用，中南大學湘雅醫院牽頭，聯合中南大學湘雅三醫院、南華大學附屬第二醫院、南京醫科大學附屬明基醫院開展了一項多中心、前瞻性、雙盲臨床試驗。

嗅辨帕金森病

研究利用犬嗅辨來自上述4家醫院的兩組人群（第一組包括109例服藥治療的帕金森病患者和654例正常對照；第二組包括37例病程小於兩年、未服藥的新發帕金森病患者和185例正常對照），探討犬嗅辨帕金森病患者的敏感性和特異性。

研究結果顯示，在第一組服藥治療患者中，當兩隻或全部三隻嗅辨犬示警為陽性結果時，測試的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為91%、95%、19.16和0.10。同時，對未服藥新發患者的靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為89%、86%、6.6和0.13。

在對那些本以為是正常人，但犬嗅辨為帕金森病的試驗參與者進一步檢測時，發現他們大部分都有或多或少的帕金森病的早期臨床表現。這提示犬可以嗅辨出早期的帕金森病患者。

《中國科學報》記者在一次犬嗅辨現場看到，科研助手將裝有數個標本的罐子放在實驗室內，其中一個標本A是臨床確診的帕金森病患者的標本。

放置完畢後，全程未參與整個準備過程的訓犬員將嗅辨犬帶進實驗室，讓其從多個罐子中嗅辨帕金森病患者的樣本。犬能迅速定位放置患者樣本的鑑別罐。

那麼，帕金森病患者身上散發出的究竟是什麼味道？對此，高常青表示，這是一種近似麝香的味道，但其具體分子機制尚不明晰，這也是團隊未來的研究方向。

「從臨床角度來說，這項研究為帕金森病的診斷提供了一個新視角，這很難得。」郭紀鋒表示，實驗表明，犬嗅辨帕金森病的靈敏度和特異度均較高，通過對這一現象的臨床轉化，團隊未來有可能開發具有臨床應用前景的診斷與鑑別診斷方法。

「傳統動物實驗多是先造模，給藥物或對動物做手術，然後觀察比較實驗組與對照組動物的區別，會對動物造成一定的傷害。我們的動物實驗對動物沒有任何傷害，在動物為人類作貢獻的同時，我們對動物很友好。」高常青說。

目前，湘雅醫院動物實驗中心共有8隻嗅辨犬。談及未來，高常青表示，團隊正和不同的科室積極溝通，將努力通過進一步的犬嗅動物實驗，為腫瘤、代謝性疾病等診療提供新線索。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1002/mds.29180