ICU心內膜炎新進展

ICU心內膜炎新進展

河北衡水哈勵遜國際和平醫院重症醫學科

高軍 譯，王金榮 校

重症行者翻譯組

一、介紹

根據對歐洲人群的研究，感染性心內膜炎(IE)發病率為3-5人/年/10萬。儘管治療方法有進步，但IE患者特徵發生了變化，其發病率和死亡率仍然很高。與既往隊列相比，當下IE患者年齡更大，更有可能發生人工瓣膜或器械相關的感染，也更有可能發生醫療保健相關感染。美國一項以人群為基礎的研究中，近40%報告了與死亡率增加相關的併發症。同樣，歐洲的一項大型研究中，感染性休克的IE患者預後很差，1年死亡率接近三分之二。儘管有這些數據，但很少有專門針對重症IE患者的良好研究或綜述。此外，近一半IE患者接受了手術干預，因此這些患者的圍手術期處理尤其令人關注。這篇綜述將討論當前文獻，提供關於危重IE患者圍手術期和重症監護的研究現狀。

1.1流行病學和病理生理學

一項匯集了歐洲各國人口登記數據的大型薈萃分析報告稱，從2000年到2018年IE發病率翻了一番。在重症監護病房(ICU)也發現了這種趨勢。這一增長可能是由於心臟侵入性手術增加所致。事實上，來自40個國家和地區的大型前瞻性隊列報告數據顯示，從2016年到2018年人工瓣膜和器械相關IE的發病率有所增加，占所有確診病例40%。隨著經導管瓣膜置換術的大量增加，過去十年主動脈瓣置換率也增加了一倍。這些血管內手術與外科手術具有相同的IE風險。兩者都會不同程度的導致瓣膜結構改變和隨後的內皮損傷。瓣膜結構改變為循環微生物提供了滋生的土壤，因為內皮分子(膠原和vWF因子)暴露，細菌黏附並且改變了血流剪切力。這些易感條件在退行性心臟瓣膜病中已有報導。新的動物模型顯示，全身炎症會導致瓣膜炎症，再加上菌血症就會導致IE，就像膿毒症一樣(圖1)。

這個動物模型是用金黃色葡萄球菌建立的，它的主要毒力因子允許它控制宿主的先天性和適應性免疫以及凝血級聯反應，從而打破宿主的防禦機制。這些開創性的研究與臨床結果一致，因為金黃色葡萄球菌是IE患者最常見的病原體，其次是鏈球菌和腸球菌。此外，在一組患有IE相關感染性休克的ICU患者中，金黃色葡萄球菌是感染的主要病原體。過去的十年中，與腸球菌相關的IE顯著增，這可能與老年人手術插管頻次增加有關，因為老年人的股動脈微生物區顯示出更高的腸球菌定植髮生率。在一組ICU患者中也發現了相同的微生物圖譜。根據瓣膜位置，IE的主要病因如圖2所示。

簡而言之，過去20年中，整個人群中IE發病率有所上升，因此在ICU人群中也是如此。此外，ICU患者有患IE的風險，因為通常處於促炎狀態，而且許多人還留置多根導管，這都將有利於感染。最後，經導管手術的適應症擴大到年老和體弱人群，這些患者的併發症風險更大，死亡率更高。

1.2不良結局的危險因素

在IE患者中，急性呼吸衰竭、急性腎損傷、膿毒症、急性心力衰竭、急性神經功能衰竭、多器官衰竭(如SOFA評分高)，既存合併症和瀰漫性血管內凝血病都是入住ICU的常見原因。所有這些都與高死亡率有關。在因IE而入住ICU的患者中，年齡增長也是一種趨勢，似乎也與死亡率有關。與IE併發症相關的其他因素包括先天性心臟病、充血性心力衰竭、嚴重合併症和特殊的致病原，即金黃色葡萄球菌和真菌。

一項多中心前瞻性觀察研究納入246名因並發IE而入住ICU的患者，注意到SOFA評分≥5和C-反應蛋白(CRP)水平≥17.6mg/l與較高的住院死亡率相關，受試者操作特徵(ROC)曲線下面積(AUC)為0.87(95%可信區間[CI]0.83-0.91)，而SOFA評分也與12-36個月的死亡率相關，但與CRP無關。在收集了9項研究和627名非ICU患者數據的薈萃分析中，血清肌鈣蛋白水平與住院死亡率(優勢比[OR]5.7，95%可信區間[CI]3.5-10.3)和1年死亡率(優勢比[OR]2.67，95%可信區間[CI]1.42-5.02)的升高相關。在一項對613名非ICU患者的觀察性研究中，D-二聚體水平升高也與住院死亡率和6個月死亡率相關。在一項針對非ICU患者的單中心回顧性研究中，入院時和48-72小時血清降鈣素原濃度升高與住院死亡率相關。相反，心臟手術經常被報導為死亡率的保護性因素。

1.3診斷

在ICU，IE的診斷具有挑戰性。發熱雖很常見，但不是IE所特有的。雜音是典型症狀，但ICU患者的聽診可能很困難，特別是機械通氣或心動過速的患者。因此，臨床表現多不典型。根據發生併發症，常在IE晚期被診斷。此外，在許多情況下，這些併發症往往是入住ICU的首要指征，包括心血管併發症(22.6%)、神經併發症(16.7%)、腎臟併發症(6.4%)或血液併發症。大約十分之一會發生感染性休克。此外，高達7.4%的人工瓣膜和9%的植入心臟裝置會發生感染，但此類感染往往具有誤導性的臨床和超聲表現。最後，因為這些非特異性症狀，可能會錯誤地優先考慮其他疾病診斷，就像2019年冠狀病毒病期間的情況一樣(新冠肺炎)。此外已證明大流行期間就診和檢驗延誤，會影響IE的診斷和治療以及其他方面。因此，醫生應該保持對ICU患者IE可能性的高度警惕。

IE的診斷基礎仍是心臟瓣膜可視化。經胸超聲心動圖(TTE)對自身瓣膜(敏感性：60-70%)和人工瓣膜(敏感性：50%)贅生物僅具有中等敏感性。然而在大多數ICU中，這項技術立即可用並可在床邊由危重症專家重複進行。經食道超聲心動圖(TEE)在檢測贅生物方面表現出更好的性能，在自身瓣膜和人工瓣膜中的靈敏度分別為90-100%和90%。

2015年，根據北美指南修改後的Duke標準以及歐洲指南中的歐洲心臟病學會(ESC)標準，對IE的診斷標準進行了修改。

2015年ESC診斷標準在修改後的Duke標準中增加了三個要素：其中兩個認為是主要標準，包括使用先進的心臟成像技術來檢測由IE引起的心臟損害，而通過成像檢測最近無症狀的血栓事件或感染性動脈瘤建議作為新的次要標準。基於心臟成像技術的新的主要標準是心臟CT檢測瓣膜旁病變，18F-氟代脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET/CT)，或放射性標記白細胞單光子發射計算機斷層掃描(SPECT/CT)檢測人工瓣膜的異常活動。

在回顧性心電門控重建技術加持下，心臟多層螺旋CT成為一種高解析度(<1mm)的心臟成像技術。心臟CT在診斷IE方面的表現幾乎與TEE相似，且能更好地發現瓣膜旁膿腫和假性動脈瘤，而TEE似乎能更好地發現小於10mm的贅生物和瓣膜穿孔。在有人工瓣膜的患者中，CT和TEE的敏感性相似，但心臟CT對瓣膜旁膿腫、贅生物和炎性浸潤性病變的表現更好，而TEE更能發現瓣膜旁滲漏。因此，一些作者建議在懷疑人工瓣膜心內膜炎時將這兩種技術結合起來。為確保高質量圖像而推薦藥物減慢心率，可能會限制心臟CT在ICU患者中的使用。因此，只有在TEE不可行的情況下，才選擇這種成像工具。TEE和心臟CT的對比性能如表1和圖3所示。

ESC指南中推薦的第二種成像技術，18F-FDGPET/CT，依賴於成像前1小時注射，白細胞對18F-FDG的攝取。18F-FDGPET/CT診斷人工瓣膜心內膜炎的敏感性為67-80%，特異性為75%，陽性預測值為～90%，陰性預測值為～40%。診斷植入心臟裝置感染的敏感性和特異性為～85%。在以誘導更小的白細胞流量被人熟知的天然瓣膜IE中，18F-FDGPET/CT的敏感性為20-57%，特異性約為100%。

ESC標準的應用，包括18F-FDGPET/CT的使用，改良Duke標準對自身瓣膜心內膜炎的診斷敏感性從63.5%提高到70%，而不影響其特異性。然而18F-FDGPET/CT成像需要禁食24小時、血流動力學穩定，有時還需要肝素(50UI/kg)來增強葡萄糖/FDG攝取。服用皮質類固醇和出現高血糖與假陰性結果相關。18F-FDGPET/CT在ICU患者中儘管有這些局限性，但仍有數個小組進行了描述，並在幾個病例中成功診斷為IE。不幸的是，關於ICU患者核成像表現和可行性數據仍然很少，也沒有專門用於診斷ICU患者IE核成像表現的標準。

備註：18F-FGDPET/CT，F18-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描和計算機斷層掃描；SPECT/CT，單光子發射計算機斷層掃描；TEE，經食道超聲心動圖；TTE，經胸超聲心動圖。

圖3經食道超聲心動圖（TEE）和CT掃描診斷感染性心內膜炎的效能比較

放射性標記白細胞SPECT/CT需要對自體白細胞進行放射性標記，一旦重新注射，這些細胞將以時間依賴的方式積聚在受損心臟組織中。迄今為止，在危重IE患者中使用的數據，不足以得出任何相關性和可行性評估。這些診斷工具的特點和性能如表1所示。最後，2015年ESC標準在診斷人工瓣膜心內膜炎方面比修正版Duke標準更敏感，但不是更具體。這些標準在ICU的表現沒有描述。

越來越多的ICU醫生擁有床旁即時超聲方面的實踐知識。在現有文獻中，ICU中接受過超聲檢查培訓的醫生是否有助於IE診斷尚不可知。Lau等人報導稱，ICU患者中，如果危重病專家獲得了超聲委員會認證，那麼危重病學專家指導的TEE與心臟病專家指導的TEE的表現相似。2016年ICU超聲培訓標準指南將心內膜炎診斷技能列為基本技能，而TEE和人工瓣膜心內膜炎診斷被列為高級技能。

1.4微生物創新

過去幾年中，微生物檢測和識別技術有了顯著改進，特別是由於16S-ARNPCR和二代測序(NGS)的進步。這些技術的影響主要在疑似IE血培養陰性的病例中所描述，術後對瓣膜組織進行NGS或16S-RNA測序，而不是在ICU環境中具體應用。

二、管理

2.1抗生素治療

評估抗生素治療的隨機對照試驗在普通IE人群中很少見，在ICU中也沒有。國際指南主要根據來自實驗和觀測數據的低質量證據提出建議。表2是國際指南建議的經驗性治療摘要。開始抗生素治療之前，應採集微生物樣本。根據歐洲專家的說法，對於自身瓣膜的非院內IE，治療應確保覆蓋對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌。而美國專家則表示，抗生素治療應根據臨床個體化確定。事實上，美國指南強調，IE病例初始使用抗生素治療很少是緊急的。對於感染性休克的患者，建議緊急經驗性用抗生素，因此該建議也應適用於已知或疑似IE和感染性休克的患者。值得注意的是，初步觀察數據表明，當IE病原體是葡萄球菌和腸球菌時，可以使用頭孢洛林和頭孢托羅酯。在這種情況下，利奈唑胺可能與較高的死亡率有關。

一旦確定致病微生物，應根據藥物敏感性調整抗生素，必須遵循抗菌素管理原則，與臨床醫生組成的多學科小組——「心內膜炎團隊」選擇適當的藥物覆蓋範圍(表2)。治療選擇應考慮ICU患者個體特徵：腎功能(從腎清除增加到急性腎損傷)、毛細血管滲漏、低蛋白血症，以及器官支持需求，如腎臟替代療法(RRT)和體外膜氧合(ECMO)。越來越多的證據支持，對危重病人監測藥物濃度，可應用於IE患者。

口服治療應視為階梯式治療，僅用於菌血症清除的患者。

抗生素治療應在「心內膜炎小組」協商一致選擇，組員由傳染病專家、微生物學家、心臟病專家和危重症專家組成。

指南中列出的長期使用慶大黴素在該表中省略，因為作者認為危重患者急性腎損傷和肌肉無力的高風險，氨基糖苷類藥物長期應該用於難以治療的多重耐藥感染。這一考慮得到了專家支持，即90%的病例可以避免氨基糖苷類藥物。

a利福平僅適用於人工瓣膜心內膜炎，且只能在關鍵抗感染藥物開始5-7後天使用。

2.2併發症

感染性休克和膿毒症應按照拯救膿毒症運動指南建議進行管理，早期最佳治療結合液體復甦、抗生素治療和必要時感染源的外科控制。應密切監測心輸出量，因為它可能受到感染性心肌病合併感染性休克的間接損害，或直接受到瓣膜關閉不全的損害。幾乎四分之一的IE患者報告了心血管併發症，包括心臟驟停、心源性休克、急性心肌梗死、急性心力衰竭和心臟傳導阻滯，無論在醫院什麼病房(即普通病房或ICU)治療。ICU超過一半的IE患者報告有急性心力衰竭(由膿毒症或心源性休克引起)。

在美國和歐洲的國際指南中，緊急手術適應症是心力衰竭，以及無法控制的感染(持續的菌血症、局部膿腫和瘺)和栓子預防(存在栓子復發或大片贅生物)(表3)。然而，美國和歐洲專家在手術時機上存在差異。美國專家建議及早手術，而歐洲專家強調，需要權衡術前抗生素獲益與感染源無法控制的風險。指南中缺乏一致意見，突顯了文獻證據的匱乏，麻醉學家最近在系統綜述中倡導多學科協商決定，包括外科、麻醉科和ICU團隊。

具體地說，腦栓塞後建議推遲手術，因為有梗塞擴大、缺血性梗塞出血性轉化和顱內出血擴大的風險，這種做法並不增加死亡率。然而最近數據也表明，早期和晚期手術在死亡率方面具有相同結果，這就提出了手術最佳延遲時間的問題。至於急性缺血性卒中本身的治療，已有取栓術的報導，但安全性尚未得到證實。

2.3未來

實驗研究表明，細菌、凝血和先天免疫之間的複雜相互作用，是瓣膜感染的必要因素。因此，到目前為止，實驗和臨床研究的目標是以血小板和凝血因子為靶點，使用阿司匹林預防或輔助治療，以抑制贅生物生長和血栓事件。接受阿司匹林長期治療的患者，使用阿司匹林預防IE，臨床產生相互矛盾的結果。在菌血症小鼠模型中，替格瑞洛增強了金黃色葡萄球菌對血小板的滅活作用。因此，有人主張進一步評估替格瑞洛對人工瓣膜或留置裝置IE患者的預防性作用。實驗研究還報告，使用直接凝血酶抑制劑達比加群在贅生物大小、細菌載量和炎症減輕方面的改善結果。然而，這種治療在ICU是具有挑戰性的，因為它們與主要的出血風險有關。

高壓氧治療可能是IE患者值得探索的一種輔助治療方法，實驗模型中，高壓氧治療能增強了抗生素的殺菌效果。

結論

IE仍然是一種罕見而複雜的疾病，儘管最近研究為更好地管理IE和新的治療方案，開闢了新的途徑，但現有證據仍然很少，促使人們建議多學科小組進行管理，特別是關於抗生素治療和手術時機的決定。因此，我們主張危重症專家積極參與心內膜炎小組中。