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AD領域耕耘不停，AD患者福音頻傳
撰文丨范智華
1月11-12日，醫學界聯合中華醫學會皮膚性病學分會的13位專家，為大家帶來了「皮」荊斬棘——2022皮膚年度盤點。本期年度盤點，醫學界特別邀請到了中南大學湘雅二醫院皮膚性病科的肖嶸教授，為我們分享2022年特應性皮炎（AD）的研究進展，精彩紛呈，一睹為快！
圖1 講者及講題內容
四大板塊基礎研究，重磅來襲
肖嶸教授從四個方面詳細闡述了AD基礎研究的進展。
1. AD的遺傳學及表觀遺傳學研究
近年來，通過基因晶片、RNA測序、單細胞轉錄組測序等方法，諸如FLG（Fillagrin，絲聚蛋白）基因、染色體5q31.1、染色體11q13.5突變等AD發生發展的遺傳因素被相繼發現。
AD的表觀遺傳也取得了不小的突破，如湘雅二醫院陸前進教授與南方醫科大學皮膚病醫院梁雲生教授團隊揭示了TSLP通過STAT5磷酸化、羥甲基化酶TET2高表達，導致高親和力 lgE 受體亞基（FCER1G）基因表達增加，FcRγ和FcεRI過度表達誘導Th2/Th17活化，導致AD發病[1]。
2. AD的免疫學研究
肖嶸教授介紹道，T淋巴細胞及相關細胞因子在AD發病的不同時期發揮了重要作用，其中，Th2型炎症反應貫穿了疾病全程，同時ILC2、朗格漢斯細胞、炎症性樹突狀細胞等也參與了IgE的活化、免疫炎症反應的激活過程。
圖2 AD的免疫學研究
3. AD的瘙癢機制研究
AD瘙癢的機制複雜，涉及皮膚屏障功能受損、多種致癢介質及受體、神經通路、免疫調節等。近年來，瘙癢的神經免疫調節機制也是AD的熱門研究領域之一。
中山大學附屬第一醫院皮膚科王芳教授及合作團隊在Cell發表原創性研究，首次闡明了AD病理狀態下的嗜鹼性粒細胞和白三烯C4是瘙癢驟然加重的「罪魁禍首」。還有國外研究團隊發現，塵瞞致敏過程中，TRPV1+Tac1+傷害感受器-MRGPRB2+肥大細胞感覺簇的激活是過敏性皮膚反應發展的關鍵早期事件[2，3]。
4. AD的微生物學研究
肖嶸教授總結道，皮膚菌群紊亂與AD發病密切相關，研究顯示AD兒童的皮膚菌群紊亂早於皮膚炎症，皮膚菌群生態的失調很可能是皮膚炎症和屏障損傷的原因。
2022年10月，復旦大學附屬華山醫院皮膚科李巍教授與中國醫學科學院皮膚病醫院姚煦教授團隊揭示了皮脂腺脂質的菌群代謝產物丙酸對角質形成細胞產生IL-33有抑制作用，首次提出失調的「皮脂-菌群代謝產物丙酸-IL-33」軸可能是AD的始動因素[4]。
治療AD，微生物、生物製劑、JAK抑制劑……各顯神通
的確，微生物在AD的發病中扮演了重要作用，金黃色葡萄球菌可在AD患者體內定居，並通過促進炎症而加劇疾病。基於此背景，研究人員從沒有濕疹的個體的皮膚中分離出了8000多株葡萄球菌，並發現了人葡萄球菌A9（ShA9）的單一菌株能抑制金黃色葡萄球菌生長，可以用於治療AD[5]。
此外，生物製劑治療AD也取得了不小的突破。
度普利尤單抗通過阻斷IL-4和IL-13下游信號，從而抑制Th2細胞介導的炎症反應。2022年2月，度普利尤單抗在中國獲批用於治療6 歲及以上兒童和青少年 AD。
肖嶸教授團隊也開展了一項度普利尤單抗治療AD患者的真實世界研究。研究發現，AD成人患者 82.14%（23/28）達EASI-75 及以上的療效，且血清IgE水平不是影響度普利尤單抗療效的關鍵因素。整體上，度普利尤單抗在中國人群真實世界中展現了良好的安全性和耐受性[6, 7]。但同時，使用度普利尤單抗治療期間也要注意監測患者的眼部症狀。
肖嶸教授，小分子化合物，特別是JAK抑制劑如阿布昔替尼也展示出了不錯的療效，尤其是在對瘙癢的控制上甚至可能優於度普利尤單抗。此外，Asivatrep（1%）乳膏作為一種非甾體類的非選擇性陽離子通道TRPV1拮抗劑，在III期臨床試驗中也展示出對輕中度AD患者的優越療效[8]。
指南共識和新藥的進展，不容錯過！
1.指南共識
肖嶸教授，除了Hanifin &Rajka標準、Williams診斷標準外，我國的張氏標準、姚氏標準在臨床應用中展示出優越的診斷敏感性與特異性，已成為符合我國醫療衛生現狀的AD「中國標準」。近年來，國內外的指南與共識紛紛提出了AD的階梯治療，最近幾年也重點強調了生物製劑和小分子化合物的靶向治療。
圖3 AD的階梯治療原則
2022年，我國也發布了兩篇重要的指南與共識，為AD患者帶來福音。
2022年10月16日，由中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組、中國康復醫學會皮膚病康復專業委員會牽頭，國內20多位AD領域專家共同攜手完成的我國首個《特應性皮炎的全程管理共識》發布。
此外，中國醫學科學院皮膚病醫院姚煦教授牽頭編寫了2022年最新的基層診療指南，更加適合基層醫生使用。
圖4 AD的治療靶點
2.新藥進展
肖嶸教授，基於AD的發病機制，逐漸有新藥在不斷研發獲批。克立硼羅、蘆可替尼等外用新藥已在國外獲批，其中，克立硼羅軟膏已成功在中國上市。
也有不少批准及在研的單克隆抗體新藥，度普利尤單抗已獲批，在未來，來瑞組單抗、曲羅蘆單抗、奈莫利珠單抗等也將為AD患者的治療提供更多選擇。系統性口服藥物方面，JAK抑制劑諸如阿布昔替尼、巴瑞替尼、烏帕替尼等小分子藥物也在臨床試驗中展示了不錯的療效，未來可期。令人驚喜的還有國內創新藥苯維莫德，已率先獲批用於治療成人輕至中度穩定性尋常型銀屑病，目前II期臨床研究顯示其對AD有一定治療效果，正在進行III期臨床研究。
此外，針對不同亞型AD 患者的個體化治療和研究也在進行中，推進了AD的精準診療。
圖5 批准及在研的新型單克隆抗體
在推陳出新的指南、管理以及百花齊放的新藥研發獲批之下，在未來， AD患者的個體化、精準化治療必將邁上一個更高的台階。
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參考文獻：
[1]Liang Y, Yu B, Chen J, et al. Thymic stromal lymphopoietin epigenetically upregulates Fc receptor gamma subunit-related receptors on antigen-presenting cells and induces T(H)2/T(H)17 polarization through dectin-2[J]. J Allergy Clin Immunol, 2019,144(4):1025-1035.DOI:10.1016/j.jaci.2019.06.011.
[2] Wang F, Trier A M, Li F, et al. A basophil-neuronal axis promotes itch[J]. Cell, 2021,184(2):422-440.DOI:10.1016/j.cell.2020.12.033.
[3] Serhan N, Basso L, Sibilano R, et al. House dust mites activate nociceptor-mast cell clusters to drive type 2 skin inflammation[J]. Nat Immunol, 2019,20(11):1435-1443.DOI:10.1038/s41590-019-0493-z.
[4] Qiu Z, Zhu Z, Liu X, et al. A dysregulated sebum-microbial metabolite-IL-33 axis initiates skin inflammation in atopic dermatitis[J]. J Exp Med, 2022,219(10).DOI:10.1084/jem.20212397.
[5] Nakatsuji T, Hata T R, Tong Y, et al. Development of a human skin commensal microbe for bacteriotherapy of atopic dermatitis and use in a phase 1 randomized clinical trial[J]. Nat Med, 2021,27(4):700-709.DOI:10.1038/s41591-021-01256-2.
[6] 黃馨, 陳筱昀, 李亞萍, 等. 度普利尤單抗治療123例特應性皮炎的療效及安全性分析[J]. 中華皮膚科雜誌, 2022,55(06):486-493.
[7] Zhao Y, Wu L, Lu Q, et al. The efficacy and safety of dupilumab in Chinese patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Br J Dermatol, 2022,186(4):633-641.DOI:10.1111/bjd.20690.
[8] Park C W, Kim B J, Lee Y W, et al. Asivatrep, a TRPV1 antagonist, for the topical treatment of atopic dermatitis: Phase 3, randomized, vehicle-controlled study (CAPTAIN-AD)[J]. J Allergy Clin Immunol, 2022,149(4):1340-1347.DOI:10.1016/j.jaci.2021.09.024.
本文審核：肖嶸教授、黃馨博士
責任編輯：香菜
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